Toma el papel de los chicos malos con los componentes del Servicio de Seguridad de Umbrella Vector, Beltway, Lupo, Four-Eyes, Spectre y Bertha. Como alternativa, podrás jugar en el papel de los chicos buenos y experimentar los horrores que se ciernen sobre Raccoon City en el papel de Tweed, Dee-ay, Harley, Willow, Shona o Party Girl, componentes de las Fuerzas Especiales Americanas cuya inclusión en el juego fue anunciada esta misma semana con el tráiler Triple Impacto. Rompiendo las normas establecidas en los tradicionales shooters en tercera persona, los jugadores no sólo competirán contra escuadrones enemigos, sino también contra los impredecibles Zombis y temibles armas biológicas (B.O.W.).
Resident Evil: Operation Raccoon City incluirá también el ya anunciado Modo Héroes que permitirá que los fans juegan en el papel de cualquier de sus personajes Resident Evil favoritos, entre los que se incluirán, Leon S. Kennedy, Hunk o Jill Valentine.